Baclofène dans le traitement de l’alcoolodépendance

Le baclofène est un agoniste des récepteurs de l’acide gamma-aminobutyrique de type B (GABA-B) qui possède depuis les années 1970 une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans les états de spasticité neurologique, à la dose maximale de 120 mg/j. Depuis les années 2000, le baclofène fait l’objet d’essais cliniques à faibles doses (le plus souvent 30 mg/j) pour l’aide au maintien d’arrêt de l’alcool chez le sujet alcoolodépendant, avec des résultats discordants. En France apparaît en 2008 une pratique de prescription hors AMM de baclofène, dans laquelle le traitement est monté parfois à de très fortes doses (jusque 300 mg/j et même davantage), avec l’objectif de réduire plus ou moins rapidement la consommation d’alcool. Cette pratique était au départ totalement empirique, jusqu’au démarrage de plusieurs essais cliniques en 2012 puis la publication en 2014 d’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) dont les principes de prescription viennent d’être modifiés. La prescription hors AMM de baclofène nécessite une bonne connaissance du traitement par le prescripteur. Il est notamment nécessaire d’augmenter ou diminuer lentement les doses pour réduire le risque de survenue d’un certain nombre d’effets indésirables invalidants (sédation, vertiges, acouphènes, syndromes de sevrage, etc.). Il est également important de bien informer le patient sur ce traitement. L’avenir réglementaire du baclofène reste pour le moment difficile à apprécier. Les résultats des différents essais cliniques ont été publiés ou présentés en congrès mais sont divergents. En particulier, les données de l’un des deux plus importants de ces essais ne sont pas encore connues en détail. En fonction de celles-ci, le baclofène pourra se voir octroyer une AMM en bonne et due forme pour l’alcoolodépendance, ou bien la mesure de RTU sera levée, ce qui pourrait de nouveau compliquer l’accès des patients à ce traitement.

Baclofène Synthèse

Il existe deux voies de synthèse du baclofène.

  1. La première consiste en la condensation de 4-chlorobenzaldéhyde avec deux molécules d’acétoacétate d’éthyle, suivie d’une hydrolyse et une décarboxylation produisant un acide glutarique substitué. Une déshydratation est produite lors de la cyclisation vers un anhydride, le produit est ensuite mis à réagir avec de l’ammoniac pour faire un glutarimide. La réaction avec une solution alcaline de brome fournit par un réarrangement de Hofmann le baclofène:
  1. La seconde voie part du 4-chlorocinnamoate d’éthyle. Celui-ci est mis à réagir avec du nitrométhane dans une nitro-addition de Michael en présence d’une base vers l’ester éthylique de l’acide β-(4-chlorphényl)-γ-nitrobutyrique. Une réduction avec de l’hydrogène en présence de nickel de Raney fournit l’ester éthylique de l’acide β-(4-chlorophényl)-γ-aminobutyrique qui, après hydrolyse de l’ester, conduit au baclofène :

source: wikipedia

Baclofène

Le baclofène est un myorelaxant. Il agit au niveau de la moelle épinière co

mme agoniste du récepteur GABA en inhibant les réflexes mono- et polysynaptiques et donc favorisant la relaxation des muscles squelettiques.

Outre son indication ancienne dans certains troubles musculaires, après dix années de controverses médicales en France, le baclofène a reçu en France, le , une recommandation temporaire d’utilisation par l’ANSM pour son utilisation dans la prise en charge de la dépendance à l’alcool, depuis le 23 octobre 2018, et sous conditions.

C’est un dérivé aromatique halogéné de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA). Il a antérieurement été vendu sous le nom de Liorésal ou baclocur (en France, à partir de 2018 dans le cadre de l’AMM pour le traitement de l’alcoolisme)

source: wikipedia